Lit różni się od większości leków stosowanych w psychiatrii. W przeciwieństwie do innych środków jest prostym, małym pierwiastkiem i nie wymaga skomplikowanej syntezy. Chociaż nadal jest złotym standardem w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego, nie do końca wiemy, w jaki sposób działa. Ma wąski zakres terapeutyczny, co oznacza, że trzeba kontrolować jego stężenie w surowicy, żeby z jednej strony uniknąć nieskutecznego leczenia, a z drugiej – toksyczności.
Wszystko to sprawia, że otacza go niezasłużenie zła sława. Do dzisiaj pacjenci obawiają się go przyjmować – a lekarze przepisywać – co może skutkować źle dobranym leczeniem i częstszymi nawrotami choroby. Historia tego, jak lit pokonał przeciwności losu rozgrywa się jak każda dobra powieść przygodowa: trudne początki, zapomnienie, uporczywa walka i wreszcie ostateczny sukces. Żeby opowiedzieć ją w całości, musimy cofnąć się w czasie do początków nowożytnej medycyny.
Dna mózgowa i szaleństwo cykliczne
↑ Obrazek w nagłówku: John Cade, pionier wykorzystania litu w psychiatrii, trzyma w ręku tabletkę tego leku.
Alexander Ure, szkocki lekarz praktykujący w Londynie w połowie XIX wieku, był uznanym chirurgiem, co w tamtych czasach oznaczało w dużej mierze zajmowanie się kamicą moczową. Nie było to proste zajęcie. Na krok przed erą anestezji i antyseptyki chirurgicznej operacje urologiczne były żmudne, krwawe, bolesne i zbyt często śmiertelne. Kiedy więc Ure dowiedział się o skłonności pewnego pierwiastka do rozpuszczania kamieni moczowych, do głowy wpadł mu błyskotliwy pomysł. To pierwszy raz, kiedy ktokolwiek zaproponował użycie litu w medycynie.
W 1843 roku na spotkaniu brytyjskiego Towarzystwa Farmakologicznego Ure opisał swój pomysł leczenia kamicy poprzez wypełnianie dróg moczowych roztworem cytrynianu litu. Roztwór ten miał w niedługim czasie rozpuszczać złogi, pozwalając im opuścić ciało nieszczęśnika drogami natury. Ure chciał jak najszybciej wprowadzić swój pomysł w życie, ale z powodu problemów ze znalezieniem dostatecznej ilości surowca musiał odłożyć empiryczne sprawdzenie tej hipotezy na dłuższy czas. Chociaż jego kilkanaście lat późniejsze próby na pacjentach nie przyniosły spodziewanych efektów, jego publikacje miały duży wpływ na innego londyńskiego lekarza.
Trzy lata po publikacji Ure londyński internista Alfred Baring Garrod wykrył we krwi pacjentów chorujących na dnę moczanową podwyższone stężenia kwasu moczowego. Dna moczanowa, „królowa chorób i choroba królów”, spowodowana jest odkładaniem się kwasu moczowego w tkankach, zwłaszcza stawach dużego palca u stopy. W przeciwieństwie do choroby zwyrodnieniowej stawów, nazywanej reumatyzmem ubogich, nazywana była reumatyzmem bogaczy, ponieważ wcześnie zauważono jej związek ze spożyciem mięsa – a poza świętami na mięso mogły sobie pozwolić tylko osoby bogate. Nieleczona atakuje bez zapowiedzi i powoduje nieznośny ból, wyłączający cierpiących z normalnego życia.
Do czasu odkrycia Garroda źródło tej choroby pozostawało zagadką. Już w starożytności wiedziano o jej związku z dietą, alkoholem i płcią męską (ale tylko do czasu menopauzy – potem proporcja chorujących kobiet do mężczyzn wzrasta), ale trudno było jednak wykazać, jak ostatecznie przekłada się to na bolący palec. Dopiero Garrod, po opracowaniu nowej metody wykrywania kwasu moczowego we krwi, wykazał skąd biorą się te złogi. Może się to dzisiaj wydawać oczywiste, ale w połowie XIX wieku tajniki ludzkiego metabolizmu dopiero były odkrywane. To, że szkodliwe substancje mogą wytrącać się z krwi skłonnych do tego osobników stanowiło przełom w myśleniu o chorobach.
Na podstawie swojej wiedzy i doświadczeń klinicznych Garrod wydał w 1859 roku monumentalny, kilkusetstronicowy podręcznik: „Natura i leczenie dny oraz dny reumatycznej”. Opisywał nie tylko patogenezę tej choroby i sposoby jej leczenia, ale też różne jej formy, w tym coś, co nazywał „skłonnością moczanową”. Podręcznik okazał się dużym sukcesem i stał się podstawowym źródłem informacji na temat tego schorzenia dla europejskich lekarzy; był niemal tak samo wpływowy jak opublikowana w tym samym roku praca Darwina „O powstawaniu gatunków”.
Połowa XIX wieku to czas pierwszych klasyfikacji chorób psychiatrycznych. W roku 1854, w odstępie kilku tygodni, dwóch francuskich neurologów i psychiatrów* – Jules Baillarger i Jean-Pierre Falret – niezależnie od siebie przedstawiło opis choroby, którą dziś nazywamy zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Opisywali oni pacjentów, którzy w ciągu swojego życia doznawali epizodów najczarniejszej melancholii na przemian z epizodami najwyższego uniesienia, w ciągu których tracili oni kontakt z rzeczywistością i wpadali w szaleństwo. Chorobę tę nazwali odpowiednio „szaleństwem podwójnym” (folie à double forme) lub „szaleństwem cyklicznym” (folie circulaire).
* Dziedziny te nie były jeszcze wtedy postrzegane jako odrębne.
Wyjaśnienia tego „szaleństwa” szukano między innymi w teoriach Garroda, w tym we wspomnianej wcześniej teorii „skłonności moczanowej”. Miała to być tendencja niektórych osób do odkładania kwasu moczowego w różnych miejscach organizmu, w tym w mózgu. Precypitacja takich złogów, tak samo jak w zwykłej dnie, prowadziłaby do kolejnych rzutów choroby. W tym konkretnie przypadku złogi miały się odkładać w mózgu jako „dna mózgowa” dając rzuty manii lub melancholii. Dzięki popularności podręcznika Garroda teoria o „nieregularnej” formie dny weszła do powszechnej świadomości.
Sam Garrod był nie tylko diagnostą dny, ale także zajmował się leczeniem tej przypadłości, z różnym skutkiem. Powtórzył wcześniejsze eksperymenty Ure z rozpuszczaniem rzeczy roztworem litu, jednak tym razem rozpuścił złogi kwasu moczowego pokrywające kość palca u stopy*. Sukces tego doświadczenia spowodował, że lit znalazł się wśród najważniejszych środków mających zapobiegać i leczyć dnę, w tym dnę mózgową, o jakich można było przeczytać w podręczniku Garroda.
* Dostępne źródła nie precyzują pochodzenia kości – ani stopy.
Związki litu zaczęto więc po raz pierwszy wykorzystywać w psychiatrii. Bromek litu stał się lekarstwem przeciwpadaczkowym, nasennym i chroniącym przed „ogólną nerwowością”. Stosowano go zwłaszcza w leczeniu manii – ponoć działał najlepiej ze wszystkich środków mających „zmniejszyć ilość krwi w mózgu i uspokoić jakąkolwiek postać nerwowego pobudzenia”. Pod koniec XIX wieku duński lekarz, Frederick Lange, z powodzeniem zastosował cytrynian litu w leczeniu depresji.
Dobra passa litu trwała kilkadziesiąt lat, w końcu jednak teoria o skłonności moczanowej odeszła do lamusa, a z nią stosowanie litu jako lekarstwa. Przyczyn było kilka. Po pierwsze, efekt uzyskiwany ze stosowania litu był prawdopodobnie po prostu efektem placebo. Bez dobrej metody badania poziomu leku we krwi trudno określić odpowiednią dawkę: za mało litu nie podziała, za dużo może być źle tolerowane. Dawki zalecane przez samego Garroda, od 150 do 750 mg na dobę, były raczej za małe, by osiągnąć klinicznie znaczący efekt.
Po drugie, nie było wtedy w zwyczaju przeprowadzać badań klinicznych z randomizacją – czy też jakichkolwiek innych badań naukowych mogących w obiektywny sposób wykazać działanie litu. Lekarze operowali wtedy głównie na doświadczeniu klinicznym, a to było marne, głównie z powodu trudności w korzystaniu z litu. Po trzecie, nie pomogło również to, że po obaleniu teorii skłonności moczanowej nie było innego pomysłu, w jaki sposób lit mógłby wywierać swoje działanie.
Na ponowne odkrycie dla medycyny lit musiał czekać kolejne pół wieku, w międzyczasie jednak przekonanie o jego dobroczynnym wpływie utrzymywało się w dość niespodziewanym miejscu – wodolecznictwie.
Wody życia
Udawanie się do źródeł mineralnych w celach leczniczych było praktykowane już w starożytności. W czwartym wieku przed naszą erą Hipokrates zalecał kąpanie się w wodzie źródlanej jako uniwersalne remedium. Rzymskie termy były często budowane przy gorących źródłach, wykorzystując ich naturalnie wysoką temperaturę aby ograniczyć potrzebę podgrzewania wody. Pliniusz Starszy, rzymski historyk i naturalista, opisał w pierwszym wieku naszej ery takie źródło w Galii, którego żelaziste wody „oczyszczają ciało, leczą gorączkę i rozpędzają złogowe schorzenia”. Jest ono identyfikowane dzisiaj z belgijskim miastem Spa, które dało swoją nazwę wszystkim miejscom używającym wody do celów zdrowotnych*.
* Wywodzenie słowa „spa” od łacińskiego wyrażenia „salus per aquam” to przykład ludowej etymologii, która dostała się nawet do niektórych słowników.
Ponowne zainteresowanie leczniczymi właściwościami źródeł nastąpiło na początku ery nowożytnej. Pisarze traktatów medycznych zaczęli w tym czasie zalecać kąpiele w leczniczych źródłach i pijanie wód mineralnych na wszelkie przypadłości ciała i umysłu. Robert Burton, autor pierwszej nowożytnej książki o depresji, monumentalnej „Anatomii Melancholii”, zaleca te środki na ukojenie starganych nerwów. Miejscowości takie jak niemieckie Baden-Baden (rzymska Aurelia Aquensis), Wiesbaden (Aquae Mattiacorum) albo brytyjska Bath (Aquae Sulis) stały się miejscami chętnie odwiedzanymi przez chorych i nie tylko.
Specjalne właściwości tych wód miały leczyć różnorakie przypadłości, od wcześniej wspomnianej dny moczanowej, przez reumatyzmy, paraliże, neuralgie, aż po liszaje i kamice. Stopniowo rozkwitało w nich również życie towarzyskie i kulturalne; odwiedzali je majętni arystokraci oraz szukający inspiracji artyści, tworzone były przy nich luksusowe hotele, kasyna czy też tory wyścigów konnych.
W XIX wieku, dzięki rozwojowi wiedzy chemicznej, zaczęto analizować skład wód pod kątem występujących w nich pierwiastków; w niektórych wykryto wysokie stężenia litu. Pod wpływem popularnej wtedy teorii skłonności moczanowej, źródła takie i wodę z nich zaczęto polecać wszystkim osobom z problemami psychicznymi. Nawet jednak jej upadek nie spowodował spadku zainteresowania wodami z litem, które stały się jedną z wielu „patent medicines”, rzekomo leczniczych środków, których producenci nie zaprzątali sobie głów takimi drobnostkami, jak rzetelność.
Przed I wojną światową wody te zaczęły cieszyć się dużą popularnością w Ameryce. Najbardziej znane źródło, Lithia Springs zwane „amerykańskim Karlsbadem”, odwiedzali Mark Twain czy Theodore Roosevelt. Popyt na nią był tak duży, że zaczęto ją butelkować i sprzedawać w całym kraju. Takich źródeł było jednak stosunkowo niewiele, więc wkrótce pojawiły się na rynku litowane wody mineralne, do których lit dodawano sztucznie. Nie tylko wody wzmacniano litem – popularnością cieszyły się też litowane lemoniady, na przykład „Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda”, którą zachwalano jako „wyszczuplającą”, „kojącą żołądek”, a zwłaszcza „rozpędzającą kaca”.
Popularność litowanych napojów zmalała dopiero po wzmocnieniu rządowych regulacji dotyczących jakości sprzedawanych produktów spożywczych oraz polepszenie jakości wody z kranu – kupowanie butelkowanej wody mineralnej stało się mniej konieczne. A „Bib-Label”? Po niedługim czasie jej nazwę skrócono do „7 Up Lithiated Lemon Soda”, a następnie po prostu do „7 Up”, przy której zostaje do dzisiaj. Cytrynian litu usunięto w 1950 roku przy jednej z wielu zmian składu produktu.
Czy zapewnienia zwolenników terapii wodą z litem miały jakieś potwierdzenie w faktach? Z pewnością nie. Niewiele źródeł, o których zapewniano, że posiadają sole litu w rzeczywistości zawierało lit; te z nich, w których rzeczywiście można znaleźć lit, ma go w niezmiernie małych stężeniach.
Śpiące świnki
Na początku XX wieku pojawił się jeszcze jeden pomysł na zastosowanie litu w celach medycznych: jako przyprawa. Chlorek litu, ze względu na zbliżony smak i mniejszy wpływ na układ krążenia, miał zastępować sól spożywczą, chlorek sodu, u osób obciążonych chorobami serca. Niestety, średnie dzienne spożycie soli spożywczej jest dużo większe niż bezpieczna dobowa dawka litu, sole litu natomiast smakują mniej słono, niż sól spożywcza – kilka śmierci pacjentów spowodowało zarzucenie tych planów. Cała ta historia niepowodzeń sprawiła, że lit nieomal trafił na śmietnik historii. Ocalić go miało kilka świnek morskich*, mocz pacjentów psychiatrycznych i ciekawość jednego australijskiego badacza.
* Tak, wiem: kawii domowych. Na moją obronę – wtedy były to jeszcze świnki morskie.
John Cade wychował się w szpitalach psychiatrycznych. Jego ojciec był psychiatrą i pracował dla australijskiego stanu Wiktoria jako dyrektor medyczny kilku kolejnych szpitali psychiatrycznych. Cade wspominał, że dało mu to dużo zrozumienia dla osób chorujących psychicznie. Poszedł w ślady ojca i również został lekarzem, a niedługo potem zgłosił się do wojska, aby walczyć w II wojnie światowej. Był chirurgiem w szpitalu wojskowym w Singapurze, a po zajęciu tego miasta przez Japonię spędził kilka lat w obozie dla jeńców wojennych. Po zakończeniu wojny powrócił do pracy lekarza w Bundoora Repatriation Mental Hospital, szpitalu psychiatrycznym dla byłych żołnierzy, w tym byłych jeńców Changi, obozu, w którym przebywał. Jego pacjenci zmagali się z różnymi chorobami psychicznymi, a w tym war weariness, „zmęczeniem wojennym”, czyli słabo wtedy zrozumianym zespołem stresu pourazowego.
Jego dociekliwa natura sprawiała, że chwile wolne od pracy poświęcał badaniom nad przyczyną zaburzeń psychicznych. Szpital udzielił mu pozwolenia na wykorzystanie starej i nieużywanej już kuchni jako laboratorium do przeprowadzania jego doświadczeń. Co ciekawe, początkowym celem tych eksperymentów nie było wcale badanie litu. W swoich powojennych badaniach Cade chciał sprawdzić, czy przyczyną chorób takich jak schizofrenia czy zaburzenie dwubiegunowe może być jakiś toksyczny czynnik metaboliczny.
Toksyny wydalane są z organizmu najczęściej poprzez nerki, pierwszym krokiem dla Cade’a było więc zbadanie, czy mocz jego pacjentów zawiera jakieś szkodliwe substancje. Aby przetestować tę hipotezę wstrzykiwał go do otrzewnej świnek morskich i obserwował ich zachowanie. Wspomnienia rodziny badacza z tego okresu pełne są anegdot o fiolkach z moczem w domowej lodówce, oddziałowej aptece wypełnionej klatkami, czy też o dziecięcych zabawach na trawniku szpitala ze świnkami, które akurat nie brały udziału w eksperymentach.
W niedługim czasie okazało się, że mocz osób w manii jest bardziej toksyczny, niż osób zdrowych. Świnki, które otrzymały zastrzyk z moczem osób chorych zachowywały się o wiele bardziej niespokojnie. Aby określić konkretną substancję stojącą za tym efektem Cade testował po kolei różne związki azotowe znajdowane w moczu – z nich wszystkich to mocznik wywierał największy efekt pobudzający. Aby dokładniej określić wpływ metabolizmu puryn (podstawowych składników DNA) zaczął podawać świnkom mieszankę mocznika i kwasu moczowego. Cade natknął się jednak na ten sam problem, który skłonił do doświadczeń Ure i Garroda sto lat przed nim: kwas moczowy jest słabo rozpuszczalny w wodzie. Podobnie jak oni postanowił więc użyć najbardziej rozpuszczalnej formy moczanu, czyli moczanu litu.
Cade, w przeciwieństwie do wcześniej wspomnianych badaczy, znał się na metodologii badań naukowych. Wiedział, że każda zmienna wprowadzona do badania wymaga dokładnej kontroli – a w tym przypadku zmienną był dodatek litu – podał więc swoim świnkom również węglan litu. Może być to dobrą przestrogą dla innych naukowców – w ten oto sposób zdrowie milionów pacjentów na całym świecie zawisło w tym momencie na dobrym przeprowadzeniu próby kontrolnej.
Różnica była uderzająca. Pobudzone bolesnymi zastrzykami świnki po upływie kilku godzin stawały się potulne, jakby w letargu. Dalsze badanie stało się sprawą najpilniejszą, ale najpierw trzeba było określić bezpieczeństwo tej potencjalnie zbawiennej substancji. Niedawne śmierci pacjentów kardiologicznych pozostawały jeszcze w świeżej pamięci. W dzisiejszych czasach potrzeba by było na to zgody komisji bioetycznej oraz dużej grupy zdrowych ochotników, co wiązałoby się z dużym nakładem czasu, energii i środków. Cade, z zaparciem godnym prawdziwego pioniera, pomimo protestów swojej żony zaczął łykać zwiększające się dawki węglanu i cytrynianu litu. Na podstawie własnych doznań określał gdzie kończy się wyciszenie, a gdzie zaczyna się zwiększone pragnienie i nasilone drżenie kończyn.
Po tak przekonującym teście bezpieczeństwa Cade zaczął podawać lit pierwszym pacjentom, głównie osobom w manii, ale lek otrzymało również kilku pacjentów z demencją przedwczesną (schizofrenią) a także kilku melancholików (chorych z depresją). Przemian, jakie zachodziły w pacjentach, nigdy wcześniej nie widziano. Największe dotyczyły pacjentów najciężej chorych. W swoim artykule naukowym na temat użycia litu w psychiatrii Cade pisał:
W.B., mężczyzna w wieku pięćdziesięciu jeden lat, który od pięciu lat znajdował się w stanie przewlekłego pobudzenia manicznego, niespokojny, zaniedbany, niszczycielski, złośliwy i przeszkadzający, był od dawna uznawany na najbardziej kłopotliwego pacjenta oddziału. Jego odpowiedź na leczenie była wysoce satysfakcjonująca. Od samego początku leczenia – 29 marca 1948 roku – cytrynianem litu zaczął się stopniowo uspokajać i po trzech tygodniach zaczął cieszyć się wygodami oddziału rekonwalescencyjnego. (…) Wkrótce powrócił do swojej dawnej pracy.
Cade, 1949, tłumaczenie własne.
Mało było wątpliwości co do tego, że lit uzdrowił tego i innych pacjentów – ich historie zajmują większość tego artykułu. Co ważne, kilku z nich po pewnym czasie zaniechało przyjmowania dawki podtrzymującej i z powrotem trafiło do szpitala, gdzie ponownie poprawiali się pod wpływem litu.
Waga tego odkrycia była ogromna. Cade odkrył pierwszy na świecie lek skuteczny w walce z chorobą psychiczną. Świat jednak nie od razu przyjął doniesienia australijskiego psychiatry za dobrą monetę. Z pewnością nie pomogło opublikowanie go w nieznanym szerzej czasopiśmie, ale głównymi powodami wstępnego oporu była pamięć o wcześniejszych chybionych teoriach, a także o niedawnych śmierciach pacjentów kardiologicznych. Wkrótce lit znalazł się na celowniku psychiatrów z całego świata i z każdym kolejnym badaniem widać było coraz bardziej, że to nie pojedynczy przypadek i lit naprawdę działa. W różnych krajach następowało to w różnym czasie – w USA na przykład zaaprobowano użycie litu dopiero w latach siedemdziesiątych – ale dziś nikt nie ma wątpliwości co do jego skuteczności.
Co ciekawe, do dziś nie udało się do końca określić w jakim mechanizmie lit wywiera swoje działanie. Wiadomo, że działa globalnie, na cały układ nerwowy i wpływa na wiele różnych receptorów i cząsteczek, w tym z układu serotoninowego i noradrenergicznego. W przeciwieństwie do wielu innych leków psychiatrycznych, podawany w dawkach terapeutycznych nie wywołuje właściwie żadnych większych efektów u osób zdrowych. Zapewne jego działanie wiąże się z działaniem na czynniki wzrostu neuronów: być może zapobiega ich przedwczesnej śmierci, a być może sprawia, że tworzą nowe połączenia – być może, bo badania trwają. Tworzy to dziwną sytuację, w której lit z całą pewnością działa, ale trudno określić dlaczego.
Kilka rzeczy jest w każdym razie pewnych. Lit pozwala milionom ludzi na normalne życie, chroni ich przed powrotem choroby, a wszystko to zawdzięczamy kilku dziwnym zwrotom akcji, jednemu natchnionemu Australijczykowi i kilku świnkom morskim.
Źródła
- Cade J. F. (1949). Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. The Medical Journal of Australia, 2(10), 349–352.
- Johnson, F. N., & Amdisen, A. (1983). The first era of lithium in medicine. An historical note. Pharmacopsychiatria, 16(2), 61–63.
- Cade J. F. (1999). John Frederick Joseph Cade: family memories on the occasion of the 50th anniversary of his discovery of the use of lithium in mania. 1949. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 33(5), 615–618.
- Williams, R. S. B., & Harwood, A. J. (2005). Lithium Metallotherapeutics. Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine (pp. 1–17).
- Shorter E. (2009). The history of lithium therapy. Bipolar Disorders, 11 (Suppl 2), 4–9.
