Z jakiegoś powodu odczucia podróżniczki odnośnie leków przeciwdepresyjnych poruszyły czułą strunę w sercu filozofki, która postanowiła dać odpór krytyce w swoim felietonie dla Gazety Wyborczej. Określiła przy tym postawę Pawlikowskiej jako „negatywną opinię na temat leków przeciwdepresyjnych” oraz stwierdziła, że na depresję istnieje „moda”, która przyszła zza oceanu. Nie omieszkała przy tym zarzucić badaczom depresji, że zamiast szukania prawdy wolą siedzieć w kieszeni przemysłu farmaceutycznego. Gdyby podmienić leki antydepresyjne na szczepionki równie dobrze można by uwierzyć, że słowa te pochodzą od jakiegoś antyszczepionkowca.

Straszenie i niedopowiadanie

↑ Obrazek w nagłówku: visuals z Unsplash.

W wypowiedzi Pawlikowskiej, jak w wielu innych przykładach pseudonaukowych opinii, niezbyt wiele znajdziemy konkretnych i potwierdzonych informacji. Mamy za to całą masę wyjętych z kontekstu, przeinaczonych i bardzo ogólnych stwierdzeń, które nie mają za zadanie informować, tylko stawiać leki przeciwdepresyjne w jak najgorszym świetle i straszyć ich potencjalnych użytkowników. Pawlikowska wspomina na przykład, że są to „substancje psychoaktywne, które zmieniają działanie mózgu” albo „powodują zmiany w mózgu”. Kto chciałby coś takiego przyjmować? Jednak po chwili zastanowienia można zapytać: skoro depresja to zaburzenie funkcji mózgu, czy nie o zmianę właśnie nam chodzi?

Depresja jest bowiem chorobą, która prowadzi dosłownie do kurczenia się mózgu. Podczas pojedynczego epizodu osoba chora traci do 20% objętości swojego hipokampa, struktury odpowiedzialnej za konsolidację naszej pamięci i zaangażowanej w przetwarzanie emocji. Inne rejony mózgu związane z emocjami, na przykład przyśrodkowa kora przedczołowa lub kora wyspy, również są w istotny sposób mniejsze, niż u zdrowych ludzi. Na poziomie mikroskopowym depresja utrudnia tworzenie połączeń między neuronami i przekazywanie między nimi informacji. To dlatego osoby z depresją mają problemy z pamięcią, nie potrafią utrzymać wątku rozmowy a rzeczy, które dotychczas nie stanowiły problemu, nagle stają się ogromnymi trudnościami. Oczywiście, że chcemy w takiej sytuacji zmienić sposób działania mózgu – a dzięki antydepresantom możemy te zmiany odwrócić.

Podobnie, ale na mniejszej skali, działa wypowiedź prof. Środy. Już na wejściu pisze o „problemie farmakologicznego leczenia depresji”. Jaki miałby to być problem nie wiadomo, bo w następnym akapicie rozbrajająco przyznaje, że nie ma o nim nic do powiedzenia – ale zaraz łamie to postanowienie, by przywołać osobistą anegdotę, w której insynuuje, że chorowanie na depresję jest modą, która „przyszła z zachodu”. Później idzie jeszcze dalej i mówi, że „Nie mieć depresji, to jakby nie być dość nowoczesnym”, tak jakby osoby na nią chorujące po prostu się nią stylizowały. W dość oczywisty sposób przywołuje to na myśl podpitego wujka na rodzinnej imprezie, który pomstuje na „modę na LGBT”.

Jak obrzydzić ratowanie życia

Pawlikowska w swoim nagraniu mówi, że nie znamy przyczyn depresji, schizofrenii ani innych chorób umysłowych. Przywołuje tutaj opublikowane w zeszłym roku badanie Moncrief, o którym wcześniej pisałem, że zostało całkowicie niezrozumiane a wręcz stało się źródłem dużej ilości manipulacji. Tak też jest i tutaj. W skrócie: rzeczywiście, stężenie serotoniny w mózgu nie koreluje z występowaniem depresji. Tyle że wiadomo to już od około 30 lat, a leki przeciwdepresyjne i tak działają – obecnie wiemy, że wskutek złożonych reakcji, których serotonina jest jedynie małym elementem.

Mówienie, że nie wiadomo jaka jest przyczyna depresji, schizofrenii i innych zaburzeń psychicznych to przekłamanie. Po prostu wiemy, że przyczyna nie jest jedna („za mało serotoniny w depresji, za dużo dopaminy w schizofrenii”), a jest ich mnóstwo. To oczywiście utrudnia nam dokładne zrozumienie tego jak depresja czy schizofrenia się kształtują; utrudnia to też poszukiwania leku, który oddziaływałby na wszystkie przyczyny problemów. Jak pisałem, istnieje wiele różnych czynników: genetycznych, neurobiologicznych, hormonalnych, poznawczych, psychodynamicznych, społecznych i stresowych, które mogą ze sobą współdziałać w tworzeniu zaburzeń psychicznych. Po prostu żaden z nich nie jest „tym jedynym”.

Uderza też malowanie antydepresantów, leków które w dosłowny sposób ratują życie, jako czegoś z gruntu szkodliwego. Około 20% osób z nieleczoną depresją popełni samobójstwo. Nie potrafimy tego ryzyka zupełnie wyeliminować, ale dzięki leczeniu udaje się je zmniejszyć o ponad połowę. Pawlikowska jednak nie przedstawia tych faktów – woli skupić się potencjalnych działaniach niepożądanych, które mogą mieć wszystkie leki, a nawet oskarża je o powodowanie uzależnienia, co jest całkowitą nieprawdą. Badanie na ponad stu tysiącach osób z depresją, największe jakim dysponujemy, mówi jasno – leki przeciwdepresyjne są skuteczne w leczeniu depresji i wszystkie poza jednym są równie albo lepiej tolerowane niż placebo, to jest nieaktywna substancja służąca jako porównanie w badaniach klinicznych.

„Ja tylko pytam”

Temu wszystkiemu w swoim felietonie prof. Środa odpowiada kilkoma akapitami o… zastrzeżeniach, jakie ma wobec naukowców i ich bezstronności oraz o powiązaniu medycyny z przemysłem farmaceutycznym. Znowu – konkretów brak. Powiązania te są według etyczki „silne”, ale nie mówi jaki jest ich rodzaj ani skąd taka ocena. Do tego wszystkiego dostajemy wykład o tym, że każdy ma prawo do swojej opinii.

To kolejne zagranie, które lubiane jest wśród wszystkich wygłaszających według siebie „niepoprawne politycznie poglądy”, którzy demaskowani są jako niemający pojęcia o temacie. Mówi też o tym Pawlikowska: „Nie jestem lekarzem, nie zalecam niczego. (…) Przedstawiam fakty. Sami zdecydujecie co z tymi faktami zrobić.” Wiadomo, niczego nie zalecam, ja tylko zadaję pytania – ale antydepresanty są szkodliwe, uzależniają i właściwie nie wiadomo dlaczego je przepisują, pewnie dlatego, że im płaci Big Pharma.

Swoją drogą, czy nie powinno prof. Środy zainteresować, że osoba której broni, na swojej stronie internetowej i profilu na Facebooku (który obserwuje prawie pół miliona osób) oferuje „bransoletki czakralne”, które „harmonizując przepływ energii warunkują równowagę, zdrowie oraz spokój wewnętrzny”? Albo że takimi wypowiedziami buduje swoją markę, na której zarabia? Czy to nie jest konflikt interesów?

Jak pisze prof. Środa w kolejnym felietonie, w którym reaguje na krytykę poprzedniego, każdy ma prawo wypowiedzieć swoją opinię. Tak, zarówno prof. Środa jak i Beata Pawlikowska mogą wyrażać swoje opinie, w tym takie, że „depresja jako problem społeczny jest przejaskrawiana”, „napędzana interesem firm farmaceutycznych”, albo że schizofrenię można wyleczyć psychoterapią (nie, niestety nie można). Prof. Środa może też publikować w swoim felietonie nagłówek „Moje opinie nikogo nie krzywdzą”, chociaż nie do niej należy ta ocena, a wybór nagłówka mówi o dużym poczuciu przywileju.

Za każdym razem kiedy widzę takie tłumaczenie – a taktyka ta była używana wielokrotnie na przykład przez Jordana Petersona, Alexa Jonesa i innych „anulowanych” – zadziwia mnie wybijające zza niego przekonanie, że idea wolności słowa jest obroną przed wszelką krytyką. Nie, to tak nie działa. Wolność słowa to nie immunitet, a osoby, które wypowiadają się na tematy, o których nie mają pojęcia, muszą liczyć się z tym, że ich opinia może wywołać tylko politowanie, krytykę i wyśmianie.

Artykuł Wypowiedzi Pawlikowskiej i Środy to retoryka jak u antyszczepionkowców pochodzi z serwisu Anamneza.

Czy to więc prawda, że pacjenci przyjmowali przez lata szkodzące im preparaty bez żadnego naukowego poparcia ich skuteczności? Oczywiście nie – leki przeciwdepresyjne działają, nawet jeśli nie zawsze wiemy w jakim mechanizmie. Przedstawianie tej publikacji jako cios w skuteczność leczenia depresji pokazuje wyłącznie głębokie niezrozumienie tematu.

Skąd powiązanie serotoniny z depresją?

↑ Obrazek w nagłówku: Kryształki serotoniny widziane pod mikroskopem w spolaryzowanym świetle.

Jak wiele innych zmieniających świat odkryć – okrężną drogą i z przypadku. Początek XX wieku był złotym okresem dla chemii organicznej, gdy syntetyzowane były tysiące nowych substancji o nieznanych wcześniej właściwościach. Panowało poczucie, że każda z nich miała szansę na stanie się drugą aspiryną czy penicyliną.

Jedną z takich substancji był izoniazyd, pochodna hydrazyny. W kilka lat po drugiej wojnie światowej przypadkiem odkryto, że ma on silne właściwości przeciwgruźlicze. Wkrótce stał się on pierwszym skutecznym lekiem na tę chorobę. W poszukiwaniu kolejnych środków mogących leczyć gruźlicę zaczęto syntetyzować kolejne pochodne hydrazyny z różnymi podstawnikami. Było to możliwe ze względu na odkrycie dużych zapasów hydrazyny gromadzonych w czasie wojny przez nazistów jako paliwo do rakiet V2, teraz tanio wyprzedawanych firmom farmaceutycznym.

Jednym z efektów tych prac był iproniazyd, który w 1952 roku zaczął być podawany pierwszym pacjentom. Okazał się być równie skuteczny w leczeniu gruźlicy jak jego poprzednik, jednak badacze wkrótce zauważyli dziwne efekty uboczne towarzyszące jego przyjmowaniu. Pacjenci zaczęli być bardziej pogodni, chętniej nawiązywali nowe kontakty, stawali się bardziej aktywni i, „mimo dziur w płucach”, zaczęli nawet tańczyć w korytarzach szpitala. Dalsze badania pokazały, że to „działanie niepożądane” iproniazydu występowało nie tylko u osób z gruźlicą, zaczęto więc stosować go do leczenia depresji – z efektami nieosiąganymi wcześniej przez żaden inny lek. W taki oto sposób ludzkość otrzymała pierwszy lek z nowej grupy: antydepresantów.

Sukces nowego leku był nie do zaprzeczenia. Skutecznie doprowadzał do remisji u większości ludzi, u których go zastosowano. Nie do końca jednak wiedziano jak to robił. Rozwiązanie zagadki przyszło z równie niespodziewanej strony. Lek stosowany w leczeniu nadciśnienia, rezerpina, dostarczył ważnej poszlaki. U niektórych pacjentów powodował występowanie obniżonego nastroju i zmniejszenie aktywności – efekty odwrotne od tych produkowanych przez iproniazyd.

Dalsze badania pokazały, że oba te leki działają poprzez zwiększanie lub zmniejszanie stężenia substancji zwanych monoaminami w szczelinie synaptycznej. Monoaminy to jedna z głównych klas neuroprzekaźników, która obejmuje substancje takie jak dopamina, noradrenalina i serotonina. Jak się okazało, iproniazyd blokuje enzym rozkładający monoaminy zwiększając ich stężenie, a rezerpina blokuje wyrzut monoamin działając w sposób przeciwny.

Kolejne dekady przyniosły dalsze odkrycia. Modyfikując leki przeciwpsychotyczne stworzono nową grupę leków przeciwdepresyjnych – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. One również działają poprzez zwiększenie stężenia monoamin w szczelinie synaptycznej, ale w innym mechanizmie: blokują ich wychwyt z powrotem do neuronów. Dalsze badania i chęć znalezienia leków bezpieczniejszych w razie przedawkowania przyniosły w latach 80-tych efekt w postaci najczęściej używanych obecnie leków przeciwdepresyjnych: selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, znanych jako SSRI. W ten oto sposób w powszechnej wyobraźni serotonina nierozerwalnie złączyła się z depresją.

Co mówi nowe badanie?

Źródłem obecnych kontrowersji jest badanie opublikowane niedawno w czasopiśmie Molecular Psychiatry zatytułowane „The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence” („Teoria serotoninowa depresji: synteza przeglądów systematycznych dowodów”). Jest to badanie podsumowujące dostępne już informacje na temat teorii serotoninowej depresji, nie odkrywa ono więc czegoś zupełnie nowego, a jedynie zbiera znane wcześniej fakty w jednym miejscu.

Teoria serotoninowa depresji to pogląd, że depresja spowodowana jest zaburzeniem w poziomie serotoniny w mózgu, zazwyczaj obniżenia. Autorzy tego przeglądu zidentyfikowali 17 badań na ten temat i podzielili je na sześć grup, w zależności od tego, na jakie pytania próbowały znaleźć odpowiedź:

1. Stężenie serotoniny: czy w depresji występuje niższe stężenie serotoniny i jej metabolitów
2. Receptory: czy poziom receptorów dla serotoniny jest zmieniona u osób z depresją?
3. Transporter: czy aktywność transportera dla serotoniny, który obniża jej poziom w szczelinie synaptycznej, jest większa u osób z depresją?
4. Wyczerpanie: czy brak dostępności tryptofanu, z którego tworzona jest w naszym ciele serotonina, powoduje powstawanie depresji?
5. Geny transportera: czy osoby z depresją mają większą ekspresję genu dla transportera serotoniny?
6. Geny a stres: czy istnieje związek między genem dla transportera serotoniny a stresem u osób z depresją?

Można zauważyć, że nie były to ani pytania o skuteczność leków przeciwdepresyjnych, ani o ogólną rolę serotoniny w depresji, a o związek między powstawaniem depresji a stężeniem serotoniny lub aktywnością jej receptorów i transporterów oraz o interakcje między genami dla transportera a stresem u osób z depresją.

Co mówią odnalezione badania? Nie ma dowodów na związek między stężeniem serotoniny i jej metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym a depresją; nie istnieje związek między aktywnością receptora 5-HT_1A a depresją; prawdopodobnie nie ma związku między aktywnością transportera dla serotoniny a depresją; efekt braku dostępności serotoniny, jeżeli istnieje, ograniczony jest do osób z już zdiagnozowaną depresją; nie ma dowodów na zależność między różnymi genami dla transportera serotoniny a depresją.

Czy coś z tego to nowość? Jak już wspomniałem wcześniej – nie. To efekt syntezy dziesiątek lat wcześniejszych badań, które zostały obecnie zebrane w jednym miejscu.

Po pierwsze, już od dawna wiadomo było, że mówienie o depresji w taki sam sposób jak o zapaleniu wyrostka robaczkowego – jakby była to jednorodna choroba z jedną przyczyną i jednym przebiegiem – nie ma większego uzasadnienia. Depresja podobna jest bardziej bólowi brzucha niż zapaleniu wyrostka; rozpoznajemy ją dzięki specyficznemu zestawowi objawów, a nie przez odnajdywanie konkretnej przyczyny.

Po drugie, odchodzenie od teorii serotoninowej depresji zaczęło się prawie tak szybko, jak sama teoria serotoninowa. Zauważono, że proste zwiększanie stężenia serotoniny u pacjentów z depresją często nie wystarcza. Wynaleziono też inne leki przeciwdepresyjne, które działały w sposób niezależny od zwiększania stężenia serotoniny wykorzystując inne systemy neuroprzekaźników, a nawet poprzez zmniejszanie stężenia serotoniny w szczelinie synaptycznej. Już pod koniec XX wieku, w ponad dwudziestoletnim wydaniu najbardziej poważanego na świecie podręcznika do psychiatrii, Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, pisano:

Mimo ponad trzech dekad szeroko zakrojonych badań i obecności dowodów pośrednich nie wykazano jednak, aby niedobór lub nadmiar [monoamin] w określonych strukturach mózgu był konieczny lub wystarczający do wystąpienia zaburzeń nastroju.

Po trzecie, nigdy nie była to jedyna teoria wyjaśniająca powstawanie depresji. Dla przykładu, we wspomnianym podręczniku wymieniono kilkanaście innych modeli. We współczesnej syntezie dowodów, najlepszym modelem powstawania depresji jest model biopsychospołeczny. Wymienia on wiele różnych czynników genetycznych, neurobiologicznych, hormonalnych, poznawczych, psychodynamicznych, społecznych i stresowych, które mogą ze sobą współdziałać w tworzeniu epizodu depresji. Najnowsze z nich skupiają się na plastyczności połączeń między różnymi ośrodkami mózgu i zaburzeniu powstawania nowych neuronów. Nie umiemy jeszcze wskazać dokładnego znaczenia każdego z nich, ale możemy z pewnością powiedzieć, że żaden czynnik nie jest tym jedynym.

Czego nie mówi ta publikacja?

Nie mówi ona niczego o skuteczności leków przeciwdepresyjnych – bo dotyczyła zupełnie czego innego! Przedstawianie jej jako głęboki cios dla psychiatrii i farmakoterapii pokazuje wyłącznie głębokie niezrozumienie tematu.

Należy pamiętać, że badanie tego czy jakiś lek działa jest zupełnie niezależne do badania dlaczego działa. Nie musieliśmy znać konkretnego źródła skuteczności iproniazydu by zauważyć, że pomaga on pacjentom odzyskać dobry nastrój. Może się to wydawać dziwne, ale większość terapii w psychiatrii działa w sposób, którego nie potrafimy dokładnie wyjaśnić – ale dzięki badaniom możemy stwierdzić, jak dobrze działają.

Jak to możliwe? Leki, których używamy do leczenia pacjentów, podlegają wieloletnim procedurom mającym udowodnić ich skuteczność. Najważniejszą ich częścią są badania kliniczne z randomizacją. W uproszczeniu wyglądają one tak, że osoby cierpiące na jakieś zaburzenie dzieli się losowo na dwie grupy: jednej z nich podaje się obojętną biologicznie substancję, drugiej natomiast podaje się badany lek. Żadna z badanych osób nie wie do jakiej interwencji została przypisana, aby upewnić się, że finalny efekt zależy tylko od obecność badanej substancji, a nie zachowania danej osoby. Obie grupy bada się przed i po interwencji pod względem interesującej nas cechy, na przykład poziomu objawów depresyjnych, a następnie porównuje się wyniki. Jeżeli grupie przyjmującej lek poprawiło się w sposób istotny statystycznie bardziej, niż grupie przyjmującej placebo, znaczy to, że osiągnęliśmy sukces – znaleźliśmy nowy lek na depresję!

Tę procedurę przeprowadzono na ponad stu tysiącach pacjentów na całym świecie, więc możemy być pewni, że leki przepisywane na depresję naprawdę na nią działają – nawet jeżeli nie zawsze wiemy w jakim mechanizmie.

Należy zauważyć również, że nowe badanie nie mówi o innych związkach serotoniny z depresją. Monoaminy takie jak serotonina, noradrenalina i dopamina tworzą niezwykle istotne dla naszego życia umysłowego systemy, regulujące sprawy tak ważne jak odpowiedź na nagrodę, uczenie, stan czuwania, funkcje poznawcze, odczuwanie zmysłowe i wiele innych. Ich wpływ na nasz nastrój jest niezaprzeczalny – mimo że nie da się go sprowadzić do prostej zależności ilościowej.

Co przyniesie przyszłość?

Czy to badanie stanowi gwóźdź do trumny teorii serotoninowej (rozumianej jako powiązanie poziomu serotoniny z powstawaniem depresji)? Wydaje się, że tak. Co prawda ta teoria była w stanie śmierci klinicznej od kilkudziesięciu lat, ale teraz, dzięki uzyskanemu przez nową publikację rozgłosowi, została ostatecznie złożona do grobu, nawet w powszechnej wyobraźni.

Nie jest to jednak koniec dla badania związku serotoniny z depresją. W dalszym ciągu nie zbadano funkcji większości z receptorów dla serotoniny występujących w naszym mózgu. Możliwe, że działanie przeciwdepresyjne SSRI wynika z ich wpływu na wzrastanie neuronów albo tworzenie powiązań między nimi. O tym mogą zadecydować tylko dalsze badania.

Czy mamy odstawić wszystkim pacjentom leki przeciwdepresyjne? Mimo że takie komentarze pojawiły się w sieci, głównie ze strony wyznawców teorii spiskowych i żądnych sensacji dziennikarzy, byłoby to absurdalne. Najważniejsze dla osób cierpiących nie jest to na jakiej podstawie działają ich leki, ale to czy pomagają. Antydepresanty polepszyły życie milionom osób, a każdemu kto wzywa do ich odstawiania należy się wyłącznie wyśmianie.

Źródła

1. Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P. & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 1–14. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
2. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A. & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)32802-7
3. Hillhouse, T. M. & Porter, J. H. (2015). A Brief History of the Development of Antidepressant Drugs: From Monoamines to Glutamate. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 23(1), 1–21. https://doi.org/10.1037/a0038550
4. Cowen, P. J. & Browning, M. (2015). What has serotonin to do with depression? World Psychiatry, 14(2), 158–160. https://doi.org/10.1002/wps.20229
5. Lopez-Munoz, F. & Alamo, C. (2009). Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Current Pharmaceutical Design, 15(14), 1563–1586. https://doi.org/10.2174/138161209788168001

Artykuł Antydepresanty działają – nawet jeżeli nie zawsze wiemy jak pochodzi z serwisu Anamneza.

Wszystko to sprawia, że otacza go niezasłużenie zła sława. Do dzisiaj pacjenci obawiają się go przyjmować – a lekarze przepisywać – co może skutkować źle dobranym leczeniem i częstszymi nawrotami choroby. Historia tego, jak lit pokonał przeciwności losu rozgrywa się jak każda dobra powieść przygodowa: trudne początki, zapomnienie, uporczywa walka i wreszcie ostateczny sukces. Żeby opowiedzieć ją w całości, musimy cofnąć się w czasie do początków nowożytnej medycyny.

Dna mózgowa i szaleństwo cykliczne

↑ Obrazek w nagłówku: John Cade, pionier wykorzystania litu w psychiatrii, trzyma w ręku tabletkę tego leku.

Alexander Ure, szkocki lekarz praktykujący w Londynie w połowie XIX wieku, był uznanym chirurgiem, co w tamtych czasach oznaczało w dużej mierze zajmowanie się kamicą moczową. Nie było to proste zajęcie. Na krok przed erą anestezji i antyseptyki chirurgicznej operacje urologiczne były żmudne, krwawe, bolesne i zbyt często śmiertelne. Kiedy więc Ure dowiedział się o skłonności pewnego pierwiastka do rozpuszczania kamieni moczowych, do głowy wpadł mu błyskotliwy pomysł. To pierwszy raz, kiedy ktokolwiek zaproponował użycie litu w medycynie.

W 1843 roku na spotkaniu brytyjskiego Towarzystwa Farmakologicznego Ure opisał swój pomysł leczenia kamicy poprzez wypełnianie dróg moczowych roztworem cytrynianu litu. Roztwór ten miał w niedługim czasie rozpuszczać złogi, pozwalając im opuścić ciało nieszczęśnika drogami natury. Ure chciał jak najszybciej wprowadzić swój pomysł w życie, ale z powodu problemów ze znalezieniem dostatecznej ilości surowca musiał odłożyć empiryczne sprawdzenie tej hipotezy na dłuższy czas. Chociaż jego kilkanaście lat późniejsze próby na pacjentach nie przyniosły spodziewanych efektów, jego publikacje miały duży wpływ na innego londyńskiego lekarza.

Trzy lata po publikacji Ure londyński internista Alfred Baring Garrod wykrył we krwi pacjentów chorujących na dnę moczanową podwyższone stężenia kwasu moczowego. Dna moczanowa, „królowa chorób i choroba królów”, spowodowana jest odkładaniem się kwasu moczowego w tkankach, zwłaszcza stawach dużego palca u stopy. W przeciwieństwie do choroby zwyrodnieniowej stawów, nazywanej reumatyzmem ubogich, nazywana była reumatyzmem bogaczy, ponieważ wcześnie zauważono jej związek ze spożyciem mięsa – a poza świętami na mięso mogły sobie pozwolić tylko osoby bogate. Nieleczona atakuje bez zapowiedzi i powoduje nieznośny ból, wyłączający cierpiących z normalnego życia.

Do czasu odkrycia Garroda źródło tej choroby pozostawało zagadką. Już w starożytności wiedziano o jej związku z dietą, alkoholem i płcią męską (ale tylko do czasu menopauzy – potem proporcja chorujących kobiet do mężczyzn wzrasta), ale trudno było jednak wykazać, jak ostatecznie przekłada się to na bolący palec. Dopiero Garrod, po opracowaniu nowej metody wykrywania kwasu moczowego we krwi, wykazał skąd biorą się te złogi. Może się to dzisiaj wydawać oczywiste, ale w połowie XIX wieku tajniki ludzkiego metabolizmu dopiero były odkrywane. To, że szkodliwe substancje mogą wytrącać się z krwi skłonnych do tego osobników stanowiło przełom w myśleniu o chorobach.

Na podstawie swojej wiedzy i doświadczeń klinicznych Garrod wydał w 1859 roku monumentalny, kilkusetstronicowy podręcznik: „Natura i leczenie dny oraz dny reumatycznej”. Opisywał nie tylko patogenezę tej choroby i sposoby jej leczenia, ale też różne jej formy, w tym coś, co nazywał „skłonnością moczanową”. Podręcznik okazał się dużym sukcesem i stał się podstawowym źródłem informacji na temat tego schorzenia dla europejskich lekarzy; był niemal tak samo wpływowy jak opublikowana w tym samym roku praca Darwina „O powstawaniu gatunków”.

Połowa XIX wieku to czas pierwszych klasyfikacji chorób psychiatrycznych. W roku 1854, w odstępie kilku tygodni, dwóch francuskich neurologów i psychiatrów* – Jules Baillarger i Jean-Pierre Falret – niezależnie od siebie przedstawiło opis choroby, którą dziś nazywamy zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Opisywali oni pacjentów, którzy w ciągu swojego życia doznawali epizodów najczarniejszej melancholii na przemian z epizodami najwyższego uniesienia, w ciągu których tracili oni kontakt z rzeczywistością i wpadali w szaleństwo. Chorobę tę nazwali odpowiednio „szaleństwem podwójnym” (folie à double forme) lub „szaleństwem cyklicznym” (folie circulaire).

* Dziedziny te nie były jeszcze wtedy postrzegane jako odrębne.

Wyjaśnienia tego „szaleństwa” szukano między innymi w teoriach Garroda, w tym we wspomnianej wcześniej teorii „skłonności moczanowej”. Miała to być tendencja niektórych osób do odkładania kwasu moczowego w różnych miejscach organizmu, w tym w mózgu. Precypitacja takich złogów, tak samo jak w zwykłej dnie, prowadziłaby do kolejnych rzutów choroby. W tym konkretnie przypadku złogi miały się odkładać w mózgu jako „dna mózgowa” dając rzuty manii lub melancholii. Dzięki popularności podręcznika Garroda teoria o „nieregularnej” formie dny weszła do powszechnej świadomości.

Sam Garrod był nie tylko diagnostą dny, ale także zajmował się leczeniem tej przypadłości, z różnym skutkiem. Powtórzył wcześniejsze eksperymenty Ure z rozpuszczaniem rzeczy roztworem litu, jednak tym razem rozpuścił złogi kwasu moczowego pokrywające kość palca u stopy*. Sukces tego doświadczenia spowodował, że lit znalazł się wśród najważniejszych środków mających zapobiegać i leczyć dnę, w tym dnę mózgową, o jakich można było przeczytać w podręczniku Garroda.

* Dostępne źródła nie precyzują pochodzenia kości – ani stopy.

Związki litu zaczęto więc po raz pierwszy wykorzystywać w psychiatrii. Bromek litu stał się lekarstwem przeciwpadaczkowym, nasennym i chroniącym przed „ogólną nerwowością”. Stosowano go zwłaszcza w leczeniu manii – ponoć działał najlepiej ze wszystkich środków mających „zmniejszyć ilość krwi w mózgu i uspokoić jakąkolwiek postać nerwowego pobudzenia”. Pod koniec XIX wieku duński lekarz, Frederick Lange, z powodzeniem zastosował cytrynian litu w leczeniu depresji.

Dobra passa litu trwała kilkadziesiąt lat, w końcu jednak teoria o skłonności moczanowej odeszła do lamusa, a z nią stosowanie litu jako lekarstwa. Przyczyn było kilka. Po pierwsze, efekt uzyskiwany ze stosowania litu był prawdopodobnie po prostu efektem placebo. Bez dobrej metody badania poziomu leku we krwi trudno określić odpowiednią dawkę: za mało litu nie podziała, za dużo może być źle tolerowane. Dawki zalecane przez samego Garroda, od 150 do 750 mg na dobę, były raczej za małe, by osiągnąć klinicznie znaczący efekt.

Po drugie, nie było wtedy w zwyczaju przeprowadzać badań klinicznych z randomizacją – czy też jakichkolwiek innych badań naukowych mogących w obiektywny sposób wykazać działanie litu. Lekarze operowali wtedy głównie na doświadczeniu klinicznym, a to było marne, głównie z powodu trudności w korzystaniu z litu. Po trzecie, nie pomogło również to, że po obaleniu teorii skłonności moczanowej nie było innego pomysłu, w jaki sposób lit mógłby wywierać swoje działanie.

Na ponowne odkrycie dla medycyny lit musiał czekać kolejne pół wieku, w międzyczasie jednak przekonanie o jego dobroczynnym wpływie utrzymywało się w dość niespodziewanym miejscu – wodolecznictwie.

Wody życia

Udawanie się do źródeł mineralnych w celach leczniczych było praktykowane już w starożytności. W czwartym wieku przed naszą erą Hipokrates zalecał kąpanie się w wodzie źródlanej jako uniwersalne remedium. Rzymskie termy były często budowane przy gorących źródłach, wykorzystując ich naturalnie wysoką temperaturę aby ograniczyć potrzebę podgrzewania wody. Pliniusz Starszy, rzymski historyk i naturalista, opisał w pierwszym wieku naszej ery takie źródło w Galii, którego żelaziste wody „oczyszczają ciało, leczą gorączkę i rozpędzają złogowe schorzenia”. Jest ono identyfikowane dzisiaj z belgijskim miastem Spa, które dało swoją nazwę wszystkim miejscom używającym wody do celów zdrowotnych*.

* Wywodzenie słowa „spa” od łacińskiego wyrażenia „salus per aquam” to przykład ludowej etymologii, która dostała się nawet do niektórych słowników.

Ponowne zainteresowanie leczniczymi właściwościami źródeł nastąpiło na początku ery nowożytnej. Pisarze traktatów medycznych zaczęli w tym czasie zalecać kąpiele w leczniczych źródłach i pijanie wód mineralnych na wszelkie przypadłości ciała i umysłu. Robert Burton, autor pierwszej nowożytnej książki o depresji, monumentalnej „Anatomii Melancholii”, zaleca te środki na ukojenie starganych nerwów. Miejscowości takie jak niemieckie Baden-Baden (rzymska Aurelia Aquensis), Wiesbaden (Aquae Mattiacorum) albo brytyjska Bath (Aquae Sulis) stały się miejscami chętnie odwiedzanymi przez chorych i nie tylko.

Specjalne właściwości tych wód miały leczyć różnorakie przypadłości, od wcześniej wspomnianej dny moczanowej, przez reumatyzmy, paraliże, neuralgie, aż po liszaje i kamice. Stopniowo rozkwitało w nich również życie towarzyskie i kulturalne; odwiedzali je majętni arystokraci oraz szukający inspiracji artyści, tworzone były przy nich luksusowe hotele, kasyna czy też tory wyścigów konnych.

W XIX wieku, dzięki rozwojowi wiedzy chemicznej, zaczęto analizować skład wód pod kątem występujących w nich pierwiastków; w niektórych wykryto wysokie stężenia litu. Pod wpływem popularnej wtedy teorii skłonności moczanowej, źródła takie i wodę z nich zaczęto polecać wszystkim osobom z problemami psychicznymi. Nawet jednak jej upadek nie spowodował spadku zainteresowania wodami z litem, które stały się jedną z wielu „patent medicines”, rzekomo leczniczych środków, których producenci nie zaprzątali sobie głów takimi drobnostkami, jak rzetelność.

Przed I wojną światową wody te zaczęły cieszyć się dużą popularnością w Ameryce. Najbardziej znane źródło, Lithia Springs zwane „amerykańskim Karlsbadem”, odwiedzali Mark Twain czy Theodore Roosevelt. Popyt na nią był tak duży, że zaczęto ją butelkować i sprzedawać w całym kraju. Takich źródeł było jednak stosunkowo niewiele, więc wkrótce pojawiły się na rynku litowane wody mineralne, do których lit dodawano sztucznie. Nie tylko wody wzmacniano litem – popularnością cieszyły się też litowane lemoniady, na przykład „Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda”, którą zachwalano jako „wyszczuplającą”, „kojącą żołądek”, a zwłaszcza „rozpędzającą kaca”.

Popularność litowanych napojów zmalała dopiero po wzmocnieniu rządowych regulacji dotyczących jakości sprzedawanych produktów spożywczych oraz polepszenie jakości wody z kranu – kupowanie butelkowanej wody mineralnej stało się mniej konieczne. A „Bib-Label”? Po niedługim czasie jej nazwę skrócono do „7 Up Lithiated Lemon Soda”, a następnie po prostu do „7 Up”, przy której zostaje do dzisiaj. Cytrynian litu usunięto w 1950 roku przy jednej z wielu zmian składu produktu.

Czy zapewnienia zwolenników terapii wodą z litem miały jakieś potwierdzenie w faktach? Z pewnością nie. Niewiele źródeł, o których zapewniano, że posiadają sole litu w rzeczywistości zawierało lit; te z nich, w których rzeczywiście można znaleźć lit, ma go w niezmiernie małych stężeniach.

Śpiące świnki

Na początku XX wieku pojawił się jeszcze jeden pomysł na zastosowanie litu w celach medycznych: jako przyprawa. Chlorek litu, ze względu na zbliżony smak i mniejszy wpływ na układ krążenia, miał zastępować sól spożywczą, chlorek sodu, u osób obciążonych chorobami serca. Niestety, średnie dzienne spożycie soli spożywczej jest dużo większe niż bezpieczna dobowa dawka litu, sole litu natomiast smakują mniej słono, niż sól spożywcza – kilka śmierci pacjentów spowodowało zarzucenie tych planów. Cała ta historia niepowodzeń sprawiła, że lit nieomal trafił na śmietnik historii. Ocalić go miało kilka świnek morskich*, mocz pacjentów psychiatrycznych i ciekawość jednego australijskiego badacza.

* Tak, wiem: kawii domowych. Na moją obronę – wtedy były to jeszcze świnki morskie.

John Cade wychował się w szpitalach psychiatrycznych. Jego ojciec był psychiatrą i pracował dla australijskiego stanu Wiktoria jako dyrektor medyczny kilku kolejnych szpitali psychiatrycznych. Cade wspominał, że dało mu to dużo zrozumienia dla osób chorujących psychicznie. Poszedł w ślady ojca i również został lekarzem, a niedługo potem zgłosił się do wojska, aby walczyć w II wojnie światowej. Był chirurgiem w szpitalu wojskowym w Singapurze, a po zajęciu tego miasta przez Japonię spędził kilka lat w obozie dla jeńców wojennych. Po zakończeniu wojny powrócił do pracy lekarza w Bundoora Repatriation Mental Hospital, szpitalu psychiatrycznym dla byłych żołnierzy, w tym byłych jeńców Changi, obozu, w którym przebywał. Jego pacjenci zmagali się z różnymi chorobami psychicznymi, a w tym war weariness, „zmęczeniem wojennym”, czyli słabo wtedy zrozumianym zespołem stresu pourazowego.

Jego dociekliwa natura sprawiała, że chwile wolne od pracy poświęcał badaniom nad przyczyną zaburzeń psychicznych. Szpital udzielił mu pozwolenia na wykorzystanie starej i nieużywanej już kuchni jako laboratorium do przeprowadzania jego doświadczeń. Co ciekawe, początkowym celem tych eksperymentów nie było wcale badanie litu. W swoich powojennych badaniach Cade chciał sprawdzić, czy przyczyną chorób takich jak schizofrenia czy zaburzenie dwubiegunowe może być jakiś toksyczny czynnik metaboliczny.

Toksyny wydalane są z organizmu najczęściej poprzez nerki, pierwszym krokiem dla Cade’a było więc zbadanie, czy mocz jego pacjentów zawiera jakieś szkodliwe substancje. Aby przetestować tę hipotezę wstrzykiwał go do otrzewnej świnek morskich i obserwował ich zachowanie. Wspomnienia rodziny badacza z tego okresu pełne są anegdot o fiolkach z moczem w domowej lodówce, oddziałowej aptece wypełnionej klatkami, czy też o dziecięcych zabawach na trawniku szpitala ze świnkami, które akurat nie brały udziału w eksperymentach.

W niedługim czasie okazało się, że mocz osób w manii jest bardziej toksyczny, niż osób zdrowych. Świnki, które otrzymały zastrzyk z moczem osób chorych zachowywały się o wiele bardziej niespokojnie. Aby określić konkretną substancję stojącą za tym efektem Cade testował po kolei różne związki azotowe znajdowane w moczu – z nich wszystkich to mocznik wywierał największy efekt pobudzający. Aby dokładniej określić wpływ metabolizmu puryn (podstawowych składników DNA) zaczął podawać świnkom mieszankę mocznika i kwasu moczowego. Cade natknął się jednak na ten sam problem, który skłonił do doświadczeń Ure i Garroda sto lat przed nim: kwas moczowy jest słabo rozpuszczalny w wodzie. Podobnie jak oni postanowił więc użyć najbardziej rozpuszczalnej formy moczanu, czyli moczanu litu.

Cade, w przeciwieństwie do wcześniej wspomnianych badaczy, znał się na metodologii badań naukowych. Wiedział, że każda zmienna wprowadzona do badania wymaga dokładnej kontroli – a w tym przypadku zmienną był dodatek litu – podał więc swoim świnkom również węglan litu. Może być to dobrą przestrogą dla innych naukowców – w ten oto sposób zdrowie milionów pacjentów na całym świecie zawisło w tym momencie na dobrym przeprowadzeniu próby kontrolnej.

Różnica była uderzająca. Pobudzone bolesnymi zastrzykami świnki po upływie kilku godzin stawały się potulne, jakby w letargu. Dalsze badanie stało się sprawą najpilniejszą, ale najpierw trzeba było określić bezpieczeństwo tej potencjalnie zbawiennej substancji. Niedawne śmierci pacjentów kardiologicznych pozostawały jeszcze w świeżej pamięci. W dzisiejszych czasach potrzeba by było na to zgody komisji bioetycznej oraz dużej grupy zdrowych ochotników, co wiązałoby się z dużym nakładem czasu, energii i środków. Cade, z zaparciem godnym prawdziwego pioniera, pomimo protestów swojej żony zaczął łykać zwiększające się dawki węglanu i cytrynianu litu. Na podstawie własnych doznań określał gdzie kończy się wyciszenie, a gdzie zaczyna się zwiększone pragnienie i nasilone drżenie kończyn.

Po tak przekonującym teście bezpieczeństwa Cade zaczął podawać lit pierwszym pacjentom, głównie osobom w manii, ale lek otrzymało również kilku pacjentów z demencją przedwczesną (schizofrenią) a także kilku melancholików (chorych z depresją). Przemian, jakie zachodziły w pacjentach, nigdy wcześniej nie widziano. Największe dotyczyły pacjentów najciężej chorych. W swoim artykule naukowym na temat użycia litu w psychiatrii Cade pisał:

W.B., mężczyzna w wieku pięćdziesięciu jeden lat, który od pięciu lat znajdował się w stanie przewlekłego pobudzenia manicznego, niespokojny, zaniedbany, niszczycielski, złośliwy i przeszkadzający, był od dawna uznawany na najbardziej kłopotliwego pacjenta oddziału. Jego odpowiedź na leczenie była wysoce satysfakcjonująca. Od samego początku leczenia – 29 marca 1948 roku – cytrynianem litu zaczął się stopniowo uspokajać i po trzech tygodniach zaczął cieszyć się wygodami oddziału rekonwalescencyjnego. (…) Wkrótce powrócił do swojej dawnej pracy.

Cade, 1949, tłumaczenie własne.

Mało było wątpliwości co do tego, że lit uzdrowił tego i innych pacjentów – ich historie zajmują większość tego artykułu. Co ważne, kilku z nich po pewnym czasie zaniechało przyjmowania dawki podtrzymującej i z powrotem trafiło do szpitala, gdzie ponownie poprawiali się pod wpływem litu.

Waga tego odkrycia była ogromna. Cade odkrył pierwszy na świecie lek skuteczny w walce z chorobą psychiczną. Świat jednak nie od razu przyjął doniesienia australijskiego psychiatry za dobrą monetę. Z pewnością nie pomogło opublikowanie go w nieznanym szerzej czasopiśmie, ale głównymi powodami wstępnego oporu była pamięć o wcześniejszych chybionych teoriach, a także o niedawnych śmierciach pacjentów kardiologicznych. Wkrótce lit znalazł się na celowniku psychiatrów z całego świata i z każdym kolejnym badaniem widać było coraz bardziej, że to nie pojedynczy przypadek i lit naprawdę działa. W różnych krajach następowało to w różnym czasie – w USA na przykład zaaprobowano użycie litu dopiero w latach siedemdziesiątych – ale dziś nikt nie ma wątpliwości co do jego skuteczności.

Co ciekawe, do dziś nie udało się do końca określić w jakim mechanizmie lit wywiera swoje działanie. Wiadomo, że działa globalnie, na cały układ nerwowy i wpływa na wiele różnych receptorów i cząsteczek, w tym z układu serotoninowego i noradrenergicznego. W przeciwieństwie do wielu innych leków psychiatrycznych, podawany w dawkach terapeutycznych nie wywołuje właściwie żadnych większych efektów u osób zdrowych. Zapewne jego działanie wiąże się z działaniem na czynniki wzrostu neuronów: być może zapobiega ich przedwczesnej śmierci, a być może sprawia, że tworzą nowe połączenia – być może, bo badania trwają. Tworzy to dziwną sytuację, w której lit z całą pewnością działa, ale trudno określić dlaczego.

Kilka rzeczy jest w każdym razie pewnych. Lit pozwala milionom ludzi na normalne życie, chroni ich przed powrotem choroby, a wszystko to zawdzięczamy kilku dziwnym zwrotom akcji, jednemu natchnionemu Australijczykowi i kilku świnkom morskim.

Źródła

1. Cade J. F. (1949). Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. The Medical Journal of Australia, 2(10), 349–352. 
2. Johnson, F. N., & Amdisen, A. (1983). The first era of lithium in medicine. An historical note. Pharmacopsychiatria, 16(2), 61–63.
3. Cade J. F. (1999). John Frederick Joseph Cade: family memories on the occasion of the 50th anniversary of his discovery of the use of lithium in mania. 1949. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 33(5), 615–618.
4. Williams, R. S. B., & Harwood, A. J. (2005). Lithium Metallotherapeutics. Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine (pp. 1–17). 
5. Shorter E. (2009). The history of lithium therapy. Bipolar Disorders, 11 (Suppl 2), 4–9.

Artykuł Dziwaczna przygoda litu pochodzi z serwisu Anamneza.