Z jakiegoś powodu odczucia podróżniczki odnośnie leków przeciwdepresyjnych poruszyły czułą strunę w sercu filozofki, która postanowiła dać odpór krytyce w swoim felietonie dla Gazety Wyborczej. Określiła przy tym postawę Pawlikowskiej jako „negatywną opinię na temat leków przeciwdepresyjnych” oraz stwierdziła, że na depresję istnieje „moda”, która przyszła zza oceanu. Nie omieszkała przy tym zarzucić badaczom depresji, że zamiast szukania prawdy wolą siedzieć w kieszeni przemysłu farmaceutycznego. Gdyby podmienić leki antydepresyjne na szczepionki równie dobrze można by uwierzyć, że słowa te pochodzą od jakiegoś antyszczepionkowca.

Straszenie i niedopowiadanie

↑ Obrazek w nagłówku: visuals z Unsplash.

W wypowiedzi Pawlikowskiej, jak w wielu innych przykładach pseudonaukowych opinii, niezbyt wiele znajdziemy konkretnych i potwierdzonych informacji. Mamy za to całą masę wyjętych z kontekstu, przeinaczonych i bardzo ogólnych stwierdzeń, które nie mają za zadanie informować, tylko stawiać leki przeciwdepresyjne w jak najgorszym świetle i straszyć ich potencjalnych użytkowników. Pawlikowska wspomina na przykład, że są to „substancje psychoaktywne, które zmieniają działanie mózgu” albo „powodują zmiany w mózgu”. Kto chciałby coś takiego przyjmować? Jednak po chwili zastanowienia można zapytać: skoro depresja to zaburzenie funkcji mózgu, czy nie o zmianę właśnie nam chodzi?

Depresja jest bowiem chorobą, która prowadzi dosłownie do kurczenia się mózgu. Podczas pojedynczego epizodu osoba chora traci do 20% objętości swojego hipokampa, struktury odpowiedzialnej za konsolidację naszej pamięci i zaangażowanej w przetwarzanie emocji. Inne rejony mózgu związane z emocjami, na przykład przyśrodkowa kora przedczołowa lub kora wyspy, również są w istotny sposób mniejsze, niż u zdrowych ludzi. Na poziomie mikroskopowym depresja utrudnia tworzenie połączeń między neuronami i przekazywanie między nimi informacji. To dlatego osoby z depresją mają problemy z pamięcią, nie potrafią utrzymać wątku rozmowy a rzeczy, które dotychczas nie stanowiły problemu, nagle stają się ogromnymi trudnościami. Oczywiście, że chcemy w takiej sytuacji zmienić sposób działania mózgu – a dzięki antydepresantom możemy te zmiany odwrócić.

Podobnie, ale na mniejszej skali, działa wypowiedź prof. Środy. Już na wejściu pisze o „problemie farmakologicznego leczenia depresji”. Jaki miałby to być problem nie wiadomo, bo w następnym akapicie rozbrajająco przyznaje, że nie ma o nim nic do powiedzenia – ale zaraz łamie to postanowienie, by przywołać osobistą anegdotę, w której insynuuje, że chorowanie na depresję jest modą, która „przyszła z zachodu”. Później idzie jeszcze dalej i mówi, że „Nie mieć depresji, to jakby nie być dość nowoczesnym”, tak jakby osoby na nią chorujące po prostu się nią stylizowały. W dość oczywisty sposób przywołuje to na myśl podpitego wujka na rodzinnej imprezie, który pomstuje na „modę na LGBT”.

Jak obrzydzić ratowanie życia

Pawlikowska w swoim nagraniu mówi, że nie znamy przyczyn depresji, schizofrenii ani innych chorób umysłowych. Przywołuje tutaj opublikowane w zeszłym roku badanie Moncrief, o którym wcześniej pisałem, że zostało całkowicie niezrozumiane a wręcz stało się źródłem dużej ilości manipulacji. Tak też jest i tutaj. W skrócie: rzeczywiście, stężenie serotoniny w mózgu nie koreluje z występowaniem depresji. Tyle że wiadomo to już od około 30 lat, a leki przeciwdepresyjne i tak działają – obecnie wiemy, że wskutek złożonych reakcji, których serotonina jest jedynie małym elementem.

Mówienie, że nie wiadomo jaka jest przyczyna depresji, schizofrenii i innych zaburzeń psychicznych to przekłamanie. Po prostu wiemy, że przyczyna nie jest jedna („za mało serotoniny w depresji, za dużo dopaminy w schizofrenii”), a jest ich mnóstwo. To oczywiście utrudnia nam dokładne zrozumienie tego jak depresja czy schizofrenia się kształtują; utrudnia to też poszukiwania leku, który oddziaływałby na wszystkie przyczyny problemów. Jak pisałem, istnieje wiele różnych czynników: genetycznych, neurobiologicznych, hormonalnych, poznawczych, psychodynamicznych, społecznych i stresowych, które mogą ze sobą współdziałać w tworzeniu zaburzeń psychicznych. Po prostu żaden z nich nie jest „tym jedynym”.

Uderza też malowanie antydepresantów, leków które w dosłowny sposób ratują życie, jako czegoś z gruntu szkodliwego. Około 20% osób z nieleczoną depresją popełni samobójstwo. Nie potrafimy tego ryzyka zupełnie wyeliminować, ale dzięki leczeniu udaje się je zmniejszyć o ponad połowę. Pawlikowska jednak nie przedstawia tych faktów – woli skupić się potencjalnych działaniach niepożądanych, które mogą mieć wszystkie leki, a nawet oskarża je o powodowanie uzależnienia, co jest całkowitą nieprawdą. Badanie na ponad stu tysiącach osób z depresją, największe jakim dysponujemy, mówi jasno – leki przeciwdepresyjne są skuteczne w leczeniu depresji i wszystkie poza jednym są równie albo lepiej tolerowane niż placebo, to jest nieaktywna substancja służąca jako porównanie w badaniach klinicznych.

„Ja tylko pytam”

Temu wszystkiemu w swoim felietonie prof. Środa odpowiada kilkoma akapitami o… zastrzeżeniach, jakie ma wobec naukowców i ich bezstronności oraz o powiązaniu medycyny z przemysłem farmaceutycznym. Znowu – konkretów brak. Powiązania te są według etyczki „silne”, ale nie mówi jaki jest ich rodzaj ani skąd taka ocena. Do tego wszystkiego dostajemy wykład o tym, że każdy ma prawo do swojej opinii.

To kolejne zagranie, które lubiane jest wśród wszystkich wygłaszających według siebie „niepoprawne politycznie poglądy”, którzy demaskowani są jako niemający pojęcia o temacie. Mówi też o tym Pawlikowska: „Nie jestem lekarzem, nie zalecam niczego. (…) Przedstawiam fakty. Sami zdecydujecie co z tymi faktami zrobić.” Wiadomo, niczego nie zalecam, ja tylko zadaję pytania – ale antydepresanty są szkodliwe, uzależniają i właściwie nie wiadomo dlaczego je przepisują, pewnie dlatego, że im płaci Big Pharma.

Swoją drogą, czy nie powinno prof. Środy zainteresować, że osoba której broni, na swojej stronie internetowej i profilu na Facebooku (który obserwuje prawie pół miliona osób) oferuje „bransoletki czakralne”, które „harmonizując przepływ energii warunkują równowagę, zdrowie oraz spokój wewnętrzny”? Albo że takimi wypowiedziami buduje swoją markę, na której zarabia? Czy to nie jest konflikt interesów?

Jak pisze prof. Środa w kolejnym felietonie, w którym reaguje na krytykę poprzedniego, każdy ma prawo wypowiedzieć swoją opinię. Tak, zarówno prof. Środa jak i Beata Pawlikowska mogą wyrażać swoje opinie, w tym takie, że „depresja jako problem społeczny jest przejaskrawiana”, „napędzana interesem firm farmaceutycznych”, albo że schizofrenię można wyleczyć psychoterapią (nie, niestety nie można). Prof. Środa może też publikować w swoim felietonie nagłówek „Moje opinie nikogo nie krzywdzą”, chociaż nie do niej należy ta ocena, a wybór nagłówka mówi o dużym poczuciu przywileju.

Za każdym razem kiedy widzę takie tłumaczenie – a taktyka ta była używana wielokrotnie na przykład przez Jordana Petersona, Alexa Jonesa i innych „anulowanych” – zadziwia mnie wybijające zza niego przekonanie, że idea wolności słowa jest obroną przed wszelką krytyką. Nie, to tak nie działa. Wolność słowa to nie immunitet, a osoby, które wypowiadają się na tematy, o których nie mają pojęcia, muszą liczyć się z tym, że ich opinia może wywołać tylko politowanie, krytykę i wyśmianie.

Artykuł Wypowiedzi Pawlikowskiej i Środy to retoryka jak u antyszczepionkowców pochodzi z serwisu Anamneza.

Czy to więc prawda, że pacjenci przyjmowali przez lata szkodzące im preparaty bez żadnego naukowego poparcia ich skuteczności? Oczywiście nie – leki przeciwdepresyjne działają, nawet jeśli nie zawsze wiemy w jakim mechanizmie. Przedstawianie tej publikacji jako cios w skuteczność leczenia depresji pokazuje wyłącznie głębokie niezrozumienie tematu.

Skąd powiązanie serotoniny z depresją?

↑ Obrazek w nagłówku: Kryształki serotoniny widziane pod mikroskopem w spolaryzowanym świetle.

Jak wiele innych zmieniających świat odkryć – okrężną drogą i z przypadku. Początek XX wieku był złotym okresem dla chemii organicznej, gdy syntetyzowane były tysiące nowych substancji o nieznanych wcześniej właściwościach. Panowało poczucie, że każda z nich miała szansę na stanie się drugą aspiryną czy penicyliną.

Jedną z takich substancji był izoniazyd, pochodna hydrazyny. W kilka lat po drugiej wojnie światowej przypadkiem odkryto, że ma on silne właściwości przeciwgruźlicze. Wkrótce stał się on pierwszym skutecznym lekiem na tę chorobę. W poszukiwaniu kolejnych środków mogących leczyć gruźlicę zaczęto syntetyzować kolejne pochodne hydrazyny z różnymi podstawnikami. Było to możliwe ze względu na odkrycie dużych zapasów hydrazyny gromadzonych w czasie wojny przez nazistów jako paliwo do rakiet V2, teraz tanio wyprzedawanych firmom farmaceutycznym.

Jednym z efektów tych prac był iproniazyd, który w 1952 roku zaczął być podawany pierwszym pacjentom. Okazał się być równie skuteczny w leczeniu gruźlicy jak jego poprzednik, jednak badacze wkrótce zauważyli dziwne efekty uboczne towarzyszące jego przyjmowaniu. Pacjenci zaczęli być bardziej pogodni, chętniej nawiązywali nowe kontakty, stawali się bardziej aktywni i, „mimo dziur w płucach”, zaczęli nawet tańczyć w korytarzach szpitala. Dalsze badania pokazały, że to „działanie niepożądane” iproniazydu występowało nie tylko u osób z gruźlicą, zaczęto więc stosować go do leczenia depresji – z efektami nieosiąganymi wcześniej przez żaden inny lek. W taki oto sposób ludzkość otrzymała pierwszy lek z nowej grupy: antydepresantów.

Sukces nowego leku był nie do zaprzeczenia. Skutecznie doprowadzał do remisji u większości ludzi, u których go zastosowano. Nie do końca jednak wiedziano jak to robił. Rozwiązanie zagadki przyszło z równie niespodziewanej strony. Lek stosowany w leczeniu nadciśnienia, rezerpina, dostarczył ważnej poszlaki. U niektórych pacjentów powodował występowanie obniżonego nastroju i zmniejszenie aktywności – efekty odwrotne od tych produkowanych przez iproniazyd.

Dalsze badania pokazały, że oba te leki działają poprzez zwiększanie lub zmniejszanie stężenia substancji zwanych monoaminami w szczelinie synaptycznej. Monoaminy to jedna z głównych klas neuroprzekaźników, która obejmuje substancje takie jak dopamina, noradrenalina i serotonina. Jak się okazało, iproniazyd blokuje enzym rozkładający monoaminy zwiększając ich stężenie, a rezerpina blokuje wyrzut monoamin działając w sposób przeciwny.

Kolejne dekady przyniosły dalsze odkrycia. Modyfikując leki przeciwpsychotyczne stworzono nową grupę leków przeciwdepresyjnych – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. One również działają poprzez zwiększenie stężenia monoamin w szczelinie synaptycznej, ale w innym mechanizmie: blokują ich wychwyt z powrotem do neuronów. Dalsze badania i chęć znalezienia leków bezpieczniejszych w razie przedawkowania przyniosły w latach 80-tych efekt w postaci najczęściej używanych obecnie leków przeciwdepresyjnych: selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, znanych jako SSRI. W ten oto sposób w powszechnej wyobraźni serotonina nierozerwalnie złączyła się z depresją.

Co mówi nowe badanie?

Źródłem obecnych kontrowersji jest badanie opublikowane niedawno w czasopiśmie Molecular Psychiatry zatytułowane „The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence” („Teoria serotoninowa depresji: synteza przeglądów systematycznych dowodów”). Jest to badanie podsumowujące dostępne już informacje na temat teorii serotoninowej depresji, nie odkrywa ono więc czegoś zupełnie nowego, a jedynie zbiera znane wcześniej fakty w jednym miejscu.

Teoria serotoninowa depresji to pogląd, że depresja spowodowana jest zaburzeniem w poziomie serotoniny w mózgu, zazwyczaj obniżenia. Autorzy tego przeglądu zidentyfikowali 17 badań na ten temat i podzielili je na sześć grup, w zależności od tego, na jakie pytania próbowały znaleźć odpowiedź:

1. Stężenie serotoniny: czy w depresji występuje niższe stężenie serotoniny i jej metabolitów
2. Receptory: czy poziom receptorów dla serotoniny jest zmieniona u osób z depresją?
3. Transporter: czy aktywność transportera dla serotoniny, który obniża jej poziom w szczelinie synaptycznej, jest większa u osób z depresją?
4. Wyczerpanie: czy brak dostępności tryptofanu, z którego tworzona jest w naszym ciele serotonina, powoduje powstawanie depresji?
5. Geny transportera: czy osoby z depresją mają większą ekspresję genu dla transportera serotoniny?
6. Geny a stres: czy istnieje związek między genem dla transportera serotoniny a stresem u osób z depresją?

Można zauważyć, że nie były to ani pytania o skuteczność leków przeciwdepresyjnych, ani o ogólną rolę serotoniny w depresji, a o związek między powstawaniem depresji a stężeniem serotoniny lub aktywnością jej receptorów i transporterów oraz o interakcje między genami dla transportera a stresem u osób z depresją.

Co mówią odnalezione badania? Nie ma dowodów na związek między stężeniem serotoniny i jej metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym a depresją; nie istnieje związek między aktywnością receptora 5-HT_1A a depresją; prawdopodobnie nie ma związku między aktywnością transportera dla serotoniny a depresją; efekt braku dostępności serotoniny, jeżeli istnieje, ograniczony jest do osób z już zdiagnozowaną depresją; nie ma dowodów na zależność między różnymi genami dla transportera serotoniny a depresją.

Czy coś z tego to nowość? Jak już wspomniałem wcześniej – nie. To efekt syntezy dziesiątek lat wcześniejszych badań, które zostały obecnie zebrane w jednym miejscu.

Po pierwsze, już od dawna wiadomo było, że mówienie o depresji w taki sam sposób jak o zapaleniu wyrostka robaczkowego – jakby była to jednorodna choroba z jedną przyczyną i jednym przebiegiem – nie ma większego uzasadnienia. Depresja podobna jest bardziej bólowi brzucha niż zapaleniu wyrostka; rozpoznajemy ją dzięki specyficznemu zestawowi objawów, a nie przez odnajdywanie konkretnej przyczyny.

Po drugie, odchodzenie od teorii serotoninowej depresji zaczęło się prawie tak szybko, jak sama teoria serotoninowa. Zauważono, że proste zwiększanie stężenia serotoniny u pacjentów z depresją często nie wystarcza. Wynaleziono też inne leki przeciwdepresyjne, które działały w sposób niezależny od zwiększania stężenia serotoniny wykorzystując inne systemy neuroprzekaźników, a nawet poprzez zmniejszanie stężenia serotoniny w szczelinie synaptycznej. Już pod koniec XX wieku, w ponad dwudziestoletnim wydaniu najbardziej poważanego na świecie podręcznika do psychiatrii, Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, pisano:

Mimo ponad trzech dekad szeroko zakrojonych badań i obecności dowodów pośrednich nie wykazano jednak, aby niedobór lub nadmiar [monoamin] w określonych strukturach mózgu był konieczny lub wystarczający do wystąpienia zaburzeń nastroju.

Po trzecie, nigdy nie była to jedyna teoria wyjaśniająca powstawanie depresji. Dla przykładu, we wspomnianym podręczniku wymieniono kilkanaście innych modeli. We współczesnej syntezie dowodów, najlepszym modelem powstawania depresji jest model biopsychospołeczny. Wymienia on wiele różnych czynników genetycznych, neurobiologicznych, hormonalnych, poznawczych, psychodynamicznych, społecznych i stresowych, które mogą ze sobą współdziałać w tworzeniu epizodu depresji. Najnowsze z nich skupiają się na plastyczności połączeń między różnymi ośrodkami mózgu i zaburzeniu powstawania nowych neuronów. Nie umiemy jeszcze wskazać dokładnego znaczenia każdego z nich, ale możemy z pewnością powiedzieć, że żaden czynnik nie jest tym jedynym.

Czego nie mówi ta publikacja?

Nie mówi ona niczego o skuteczności leków przeciwdepresyjnych – bo dotyczyła zupełnie czego innego! Przedstawianie jej jako głęboki cios dla psychiatrii i farmakoterapii pokazuje wyłącznie głębokie niezrozumienie tematu.

Należy pamiętać, że badanie tego czy jakiś lek działa jest zupełnie niezależne do badania dlaczego działa. Nie musieliśmy znać konkretnego źródła skuteczności iproniazydu by zauważyć, że pomaga on pacjentom odzyskać dobry nastrój. Może się to wydawać dziwne, ale większość terapii w psychiatrii działa w sposób, którego nie potrafimy dokładnie wyjaśnić – ale dzięki badaniom możemy stwierdzić, jak dobrze działają.

Jak to możliwe? Leki, których używamy do leczenia pacjentów, podlegają wieloletnim procedurom mającym udowodnić ich skuteczność. Najważniejszą ich częścią są badania kliniczne z randomizacją. W uproszczeniu wyglądają one tak, że osoby cierpiące na jakieś zaburzenie dzieli się losowo na dwie grupy: jednej z nich podaje się obojętną biologicznie substancję, drugiej natomiast podaje się badany lek. Żadna z badanych osób nie wie do jakiej interwencji została przypisana, aby upewnić się, że finalny efekt zależy tylko od obecność badanej substancji, a nie zachowania danej osoby. Obie grupy bada się przed i po interwencji pod względem interesującej nas cechy, na przykład poziomu objawów depresyjnych, a następnie porównuje się wyniki. Jeżeli grupie przyjmującej lek poprawiło się w sposób istotny statystycznie bardziej, niż grupie przyjmującej placebo, znaczy to, że osiągnęliśmy sukces – znaleźliśmy nowy lek na depresję!

Tę procedurę przeprowadzono na ponad stu tysiącach pacjentów na całym świecie, więc możemy być pewni, że leki przepisywane na depresję naprawdę na nią działają – nawet jeżeli nie zawsze wiemy w jakim mechanizmie.

Należy zauważyć również, że nowe badanie nie mówi o innych związkach serotoniny z depresją. Monoaminy takie jak serotonina, noradrenalina i dopamina tworzą niezwykle istotne dla naszego życia umysłowego systemy, regulujące sprawy tak ważne jak odpowiedź na nagrodę, uczenie, stan czuwania, funkcje poznawcze, odczuwanie zmysłowe i wiele innych. Ich wpływ na nasz nastrój jest niezaprzeczalny – mimo że nie da się go sprowadzić do prostej zależności ilościowej.

Co przyniesie przyszłość?

Czy to badanie stanowi gwóźdź do trumny teorii serotoninowej (rozumianej jako powiązanie poziomu serotoniny z powstawaniem depresji)? Wydaje się, że tak. Co prawda ta teoria była w stanie śmierci klinicznej od kilkudziesięciu lat, ale teraz, dzięki uzyskanemu przez nową publikację rozgłosowi, została ostatecznie złożona do grobu, nawet w powszechnej wyobraźni.

Nie jest to jednak koniec dla badania związku serotoniny z depresją. W dalszym ciągu nie zbadano funkcji większości z receptorów dla serotoniny występujących w naszym mózgu. Możliwe, że działanie przeciwdepresyjne SSRI wynika z ich wpływu na wzrastanie neuronów albo tworzenie powiązań między nimi. O tym mogą zadecydować tylko dalsze badania.

Czy mamy odstawić wszystkim pacjentom leki przeciwdepresyjne? Mimo że takie komentarze pojawiły się w sieci, głównie ze strony wyznawców teorii spiskowych i żądnych sensacji dziennikarzy, byłoby to absurdalne. Najważniejsze dla osób cierpiących nie jest to na jakiej podstawie działają ich leki, ale to czy pomagają. Antydepresanty polepszyły życie milionom osób, a każdemu kto wzywa do ich odstawiania należy się wyłącznie wyśmianie.

Źródła

1. Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P. & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 1–14. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
2. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A. & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)32802-7
3. Hillhouse, T. M. & Porter, J. H. (2015). A Brief History of the Development of Antidepressant Drugs: From Monoamines to Glutamate. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 23(1), 1–21. https://doi.org/10.1037/a0038550
4. Cowen, P. J. & Browning, M. (2015). What has serotonin to do with depression? World Psychiatry, 14(2), 158–160. https://doi.org/10.1002/wps.20229
5. Lopez-Munoz, F. & Alamo, C. (2009). Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Current Pharmaceutical Design, 15(14), 1563–1586. https://doi.org/10.2174/138161209788168001

Artykuł Antydepresanty działają – nawet jeżeli nie zawsze wiemy jak pochodzi z serwisu Anamneza.